15 ژوئیه 2024 - در یک مرور که اخیراً در مجله ی Frontiers Endocrinology منتشر شده است، محققان دانش بالینی و پاتوفیزیولوژیکی اخیر در مورد داروی Tirzepatide را گردآوری و روشن کردند. این داروی جدید ضد چاقی و کاهش وزن، اولین twincretin است که از آگونیست های گیرندهGLP-1  و گیرنده  GIP تشکیل شده است. پس از ارائه ی نتایج امیدوار کننده ی آن به عنوان یک مداخله ی موثر در برابر دیابت نوع 2 (T2D) و اضافه وزن بیش از حد بدن(چاقی)، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) استفاده از آن را در ماه می 2022 برای T2D و در نوامبر 2023 برای چاقی تایید کرد. محققان در این مرور سیستماتیک، پیشرفت در تحقیقاتTirzepatide را برای آموزش پزشکان و عموم مردم در مورد مزایا و زیربنای پاتوفیزیولوژیکی این دارو توضیح داده اند.

چاقی چیست و چرا باید نگران آن باشیم؟

چاقی، یک اختلال افزایش وزن مزمن نگران کننده است که با تجمع بیش از حد چربی در بدن مشخص می شود که اغلب خطر ابتلا به دیابت نوع 2 (T2D) و بیماری های قلبی عروقی (CVD) را افزایش می دهد. چاقی از نظر بالینی و تشخیصی با شاخص توده بدنی (BMI) بیش از 30 کیلوگرم بر متر مربع تعریف می شود، این وضعیت به سرعت در جمعیت جهانی انسان از 4 درصد در سال 1975 به 18 درصد (بیش از چهار برابر) در سال 2016 افزایش یافته است. سازمان بهداشت جهانی (WHO) تخمین زده است که 59٪ از بزرگسالان اروپایی (29٪ از مردان و 27٪ از زنان) یا دارای اضافه وزن( BMIبیش از 25 کیلوگرم بر متر مربع) یا چاق هستند.

دهه‌ها تحقیق، معایب بالینی وزن غیرعادی بالای بدن (BW) را برجسته کرده است، با BMI بیش از 30 کیلوگرم بر متر مربع و 40 کیلوگرم بر متر مربع که به ترتیب با کاهش امید به زندگی به 3 و 10 سال مرتبط است.مشاهده شده است که BMI بالاتر از 22.5 کیلوگرم بر متر مربع، خطر CVD و T2D را به طور قابل ملاحظه ای افزایش می دهد و به بیش از 30٪ از مرگ و میر جهانی انسان کمک می کند.BW  بالا همچنین در اختلال در سلامت استخوان، عملکرد تولیدمثلی و پیدایش برخی سرطان‌ها نقش دارد. پاتوفیزیولوژی چاقی چند عاملی است و شامل عوامل اجتماعی، روانی و رفتاری، استعداد ژنتیکی و متابولیک می شود. دریافت انرژی بیش از مصرف آن، همراه با عواملی مانند اختلال در تنظیم miRNA، نقش مهمی در چاقی ایفا می کنند. این حقایق با هم، نیاز به مداخلات مؤثر برای مهار گسترش این همه گیری خاموش را برجسته می کند.

چگونه با چاقی مبارزه کنیم؟

علیرغم تحقیقات اساسی در مورد عوامل خطر مرتبط با پیامدهای اضافه وزن و چاقی، ماهیت چند عاملی آنها مانع از انجام اقدامات عمومی علیه اضافه وزن و چاقی در مقیاس جمعیتی می شود. مشاهده شده است که چاقی از ترکیبی از متغیرهای اجتماعی، ژنتیکی، متابولیک و روانشناختی ناشی می‌شود، با روندهای اخیر رفتار ضعیف سلامت (رژیم غذایی و سبک زندگی بی‌تحرک) که این همه‌گیری را تشدید کرده است. اخیراً، تحقیقات نقش میکروRNA ها(miRNAs) -مولکول‌های RNA کوچک و غیر کدکننده دخیل در بیان ژن پس از رونویسی - در تغییر روند پاتوفیزیولوژی چاقی را نشان می‌دهد. با این حال، موضوع اخیر هنوز نوپا است، و مکانیسم زیربنایی آن هنوز به خوبی شناخته نشده است.

بنابراین ضروری است که مداخلاتی با هدف درمان و نه فقط پیشگیری از چاقی ایجاد شود. در اوایل دهه 1930 کشف شد که دسته ای از پپتیدها به نام "اینکرتین ها" می توانند آزادسازی انسولین از سلول های بتا را افزایش دهند، و متعاقب آن متابولیسم قند خون، تنظیم اشتها و کاهش وزن را بهبود بخشند. این کشف یک گام حیاتی در توسعه مداخلات دارویی علیه چاقی بود.

تیرزپاتید چیست و چگونه یک راه حل اساسی در برابر چاقی است؟

پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) و پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) بهترین اینکرتین ها هستند که مورد مطالعه قرار گرفته و بیشترین استفاده را دارند. به طور طبیعی توسط روده انسان آزاد می شوند و در تنظیم اشتها و مدیریت وزن حیاتی هستند، تحقیقات نشان داده است که مصرف آنها توسط بیماران چاق می تواند به کاهشوزن بدنتا 20٪ یا بیشتر کمک کند. تاکنون، این اینکرتین ها به طور جداگانه با دوز مصرفی آنها بسته به وزن بدن و پاسخ دارویی بیماران استفاده می شدند.

تیرزپاتید(TZP؛ LY3298176) یک نوآوری دارویی جدید است که توسط Eli Lilly and Company  در سال 2016 توسعه یافته است که GLP-1 و GIP را در یک تزریق زیر جلدی هفتگی ترکیب کرده است. فرمول شیمیایی آن C225H348N48O68 است، یک پپتید مصنوعی با 39 اسید آمینه، که به دلیل نیمه عمر طولانی، امکان تزریق زیر جلدی هفتگی را فراهم می کند. مرور حاضر به بررسی مزایای in vitro و in vivo اثرات تیرزپاتید، با یادداشت‌هایی در مورد اثرات پلیوتروپیک این دارو بر سایر اندام‌ها پرداخته است. این بررسی بر برنامه های کارآزمایی بالینی SURPASS وSURMOUNT  تمرکز دارد که در حال حاضر بهترین ارزیابی از کارایی بالینیTirzepatide هستند.

اثرات پاتوفیزیولوژیکی تیرزپاتید

تاکنون، آزمایش‌های بالینی آزمایشگاهی بر روی سلول‌هایبتای موش ها، رده‌های سلولی بیان کننده ی GLP-1R  و GIP-R نوترکیب و جزایر انسانی انجام شده است. این مطالعات نشان داده اند که ترکیب GLP  وGIP  در تیرزپاتید، حساسیت به انسولین را ارتقا می دهد، اشتها را سرکوب، و متابولیسم آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) را به طور قابل توجهی بهتر از تجویز هر یک از این داروها به تنهایی ( GLPیا GIP) بهبود می بخشد. این منجر به بهبود قابل ملاحظه کاهش وزن (WL) در مقایسه با داروهای کاهش وزن معمول می شود.

مطالعات in vivo روی مدل‌های موش، نتایج فوق را تأیید کرد و اثرات طولانی‌مدت کاهش وزن این دارو را برجسته نمود. مداخلات تیرزپاتید در موش های چاق نشان داد که این دارو تکثیر و عملکرد سلول های بتا را افزایش می دهد، گلوکوتوکسیسیتی را کاهش می دهد و امید به زندگی را افزایش می دهد.

اثرات پلیوتروپیک تحریک گیرنده ی GIP در بافت‌های دیگر، با واسطه مکانیسم‌هایی غیر از مسیرهای گیرنده جفت شده با G پروتئین معمول، ممکن است مزایای بیشتری به همراه داشته باشد. با تأثیر اینکرتین‌ها بر سطوح انسولین و گلوکاگون، تیرزپاتید ممکن است اثرات غیرمستقیمی نیز بر روی کبد داشته باشد. داده‌های تجربی روی مدل‌های حیوانی نشان داده‌اند که GIP، ریمدلینگ شریان‌های محیطی را سرکوب می‌کند، بنابراین با اثر بر گیرنده‌های قلب و عروق، فعالیت ضد آترواسکلروزی دارد.

نتایج آزمایشات بالینی

اولین کارآزمایی بالینی برای آزمایش اثربخشی بالینی TZP، برنامه SURPASS بود، یک کارآزمایی شش مرحله ای که بر روی سه گروه جداگانه شامل ژاپن (SURPASS-J)، آسیا-اقیانوسیه (SURPASS-AP)، و کارآزمایی پیامد قلبی عروقی (SURPASS-CVOT) انجام شد. در این کارآزمایی‌ها، کارایی و ایمنی سه دوز تعیین‌کننده ی تیرزپاتید(5، 10 و 15 میلی‌گرم TZPدر هفته) با اینکرتین‌های کاهش وزنمعمولی، انسولین بازال یا دارونما مقایسه شد. در تمام این کارآزمایی‌ها، TZP نتایج بهتری را نسبت به سایر داروها از نظر HbA1c(کاهش)، کاهش دیابت، کاهش وزنو خطر عوارض جانبی قلبی عروقی نشان داد. به عنوان مثال، در مطالعه ی SURPASS-2، تیرزپاتید در دوزهای 5، 10 و 15 میلی گرمی، HbA1c را 2.18- درصد در مقابل 1.86- درصد با سماگلوتید، و وزن را به میزان 9.3- کیلوگرم در مقابل 5.7- کیلوگرم با سماگلوتید کاهش داد.

آزمایش‌های در حال انجام SURMOUNT نتایج آزمایش‌های SURPASS را تأیید می‌کند. این کارآزمایی ها نشان دهنده ی مطالعاتی هستند که به طور خاص برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی TZP در مدیریت چاقی طراحی شده اند. فاز یک این کارآزمایی چهار مرحله‌ای نشان داد که TZP فشار خون سیستولیک (SBP) را در 2539 بیمار چاق در مقایسه با دارونماها کاهش می‌دهد. قابل توجه این است که TZPعلاوه بر این با کاهش غلظت چربی پلاسما، کاهش اندازه ی دور کمر و کاهش سطح انسولین ناشتای بیماران مرتبط بود.

نتیجه گیری

تیرزپاتید،انقلابی را در درمان های کاهش وزن و انسولین برای بیماران دارای اضافه وزن یا چاق نشان می دهد که بسیار بیشتر از اثربخشی بالینی مداخلات مرسوم است. آزمایشات پیش بالینی و ارزیابی های بالینی این دارو نتایج قابل توجهی را نشان داد و همین نتایج سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را بر آن داشت تا استفاده از آن را به عنوان داروی درجه یک در ماه می 2022 تأیید کند. متعاقباً، این دارو در اتحادیه اروپا (سپتامبر 2022)، کانادا (نوامبر 2022) و استرالیا (دسامبر 2022) تأیید شد. در حالی که کارآزمایی بالینی SURPASS ادامه دارد تا مبانی مکانیسمی این دارو و بهترین دوزهای آن برای درمان بیماران با BMIهای مختلف را روشن کند، مزایای آن را نمی توان دست کم گرفت.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20240715/Twincretin-drug-Tirzepatide-shows-unmatched-efficacy-in-weight-loss-and-diabetes-management.aspx